Karcinom jajnika – Faktori rizika

 

Epidemiologija

Kancer jajnika je sedma po učestalosti maligna bolest žena sveta sa skoro 300.000 novih slučajeva dijagnostikovanih u 2018 godini. Više od pola miliona žena živi sa ovarijalnim kancerom, a šetogodišnja prevalenca je 22.6 na 100 000. Prosečna incidencija karcinoma jajnika u svetu je 6.6 na 100 000 žena i veća je u razvijenim regionima (9.1/100 000 žena) u odnosu na nerazvijene (5/100 000 žena). Incidencija ove bolesti je najveća u Evropi i Severnoj Americi, a najniža u Africi i Aziji. U 2018. godini incidencija ovarijalnog kancera je bila dva puta veća u Centralnoj i Istočnoj Evropi u poređenju sa Afrikom i istočnom Azijom.

Poslednji objavljeni podaci za Srbiju, iz 2017. godine pokazuju da je u toj godini otkriveno 715 novih slučajeva, sa standardizovanom stopom incidencije od 10.8 na 100 000 žena. Smrtnost kod raka jajnika je najviša u odnosu na sve ginekološke lokalizacije i 2017. godine u Srbiji je iznosila 5.3 na 100 000 žena.

Maligni tumori ovarijuma su najčešći uzrok smrti među ginekološkim malignitetima (do 52%) i predstavljaju peti vodeći uzrok smrti od kancera u žena. U većini zemalja mortalitet od malignog oboljenja ovarijuma ima tendenciju porasta, a u nekim kao što su Kanada i SAD je stabilan. Dvostruki porast u smrtnosti sreće se u Japanu, a za oko 40% u Izraelu. Ove epidemiološke osobine uglavnom su odraz osobina epitelnih tumora jer su oni najčešći ovarijalni tumori (85-90% svih ovarijalnih tumora). Maligni tumori ovarijuma se javljaju u svim životnim dobima, ali posle 40. godine njihova učestalost naglo raste, tako da je najveća u životnom dobu od 50 do 59 godina. Među ovarijalnim tumorima mladih žena, naročito mlađih od 20 godina, oko 60% čine tumori porekla germinativnog epitela.

Epitelni ovarijalni kancer odlikuje prezentacija u uznapredovalom stadijumu i loše opšte preživljavanje. Stopa 5-godišnjeg preživljavanja posle dijagnoze ovarijalnog kancera je između 30-40%. Mali broj pacijentkinja u kojih je bolest dijagnostikovana u I stadijumu ima dobru prognozu, sa 5-godišnjim preživljavanjem koje dostiže 80-90%. Nažalost, većina ovarijalnih tumora daje simptome tek u uznapredovalom stadijumu, kada je 5-godišnje preživljavanje manje od 20%.

Faktori rizika

Rizik da će žena u toku života oboleti od kancera ovarijuma je 1%. Ovaj procenat je nešto veći u industrijalizovanim zemljama i iznosi 2%. Najveći broj ovarijalnih kancera je nepoznatog uzroka. Pokazano je da starije životno doba i faktori povezani sa nesuprimiranom ovulacijom, kao što su rana menopauza, nuliparitet ili manji broj trudnoća povećavaju rizik za nastanak ovarijalnog kancera.  Takođe, hormonalni faktori, izloženost industrijskim polutantima (talku i azbestu), ili ishrana sa mnogo masti dovode se u vezu sa nastankom ovih tumora. Kasna menopauza i neregularni menstrualni ciklusi mogu da smanje rizik od nastanka bolesti, dok je uloga hormonske supstitucione terapije u menopauzi i lekova koji se primenjuju u lečenju neplodnosti tretmana još uvek nejasna. Kozmetička primena talka i neki aspekti ishrane (tj zasićene masti, rafinisani ugljeni hidrati) su povezani sa povećanim rizikom, dok upotreba povrća smanjuje rizik.

Ovi sporadični tumori definišu se kao bilo koji kancer jajnika koji se pojavljuje kod žene sa poznatom porodičnom anamnezom kancera dojke, jajnika, prostate ili kolona i posebna je oblest od tumora polne vrpce ili germinativnih ćelija.

Koncept kancera kao genetskog poremećaja sada je već dobro poznat i postoje uverljivi dokazi da je kancer posledica abnormalnosti gena koji normalno kontrolišu rast i diferencijaciju ćelija. Žene sa pozitivnom porodičnom anamnezom ovarijalnog kancera imaju značajno povećan rizik za nastanak ove bolesti u poređenju sa ženama bez ovakve anamneze. Oko 5-10% ovarijalnih kancera je posledica nasleđene sklonosti na nastanak tumora. Većina slučajeva naslednie sklonosti ka nastanku ovarijalnih kancera posledica mutacija u BRCA 1 i BRCA 2 genima. Ostale gene koji su odgovorni za naslednu sklonost ovim bolestima treba tek identifikovati. Mali deo naslednih kancera je posledica ostalih sindroma kao što su Li-Fraumeni sindrom, Cowdenova bolest ili hereditarni ne-polipozni kolorektlani kancer (Lynch-ov sindrom).

Žene bez porodične anamneze ovarijalnog kancera ima rzik od 1 u 55 da u životu dobije kancer jajnika. Ovaj rizik se povećava deset puta ukoliko u porodici postoje nasledni tumori.

Starost

Godine kao faktor rizika za karcinom jajnika treba staviti u kontekst drugih događaja u životu žene. Karcinom  jajnika je bolest starijih žena. Kada se starost posmatra nezavisno od svih ostalih faktora rizika, učestalost bolesti je najveća kod žena starosti od 60 i 64 godina.

Starost u vreme menarhe se smatra slabim prediktorom rizika za karcinom jajnika. Umeren porast rizika postoji kod žena kojima je menarha počela pre 12 godina. Ispitivanjem starosti u doba prirodne menopauze pokazalo se da, iako nije statistički značajan, postoji nešto veći rizik za karcinom jajnika  (RR 1.19 do 1,25) kod žena sa starijim životnim dobom u vreme menopauze.

Starost majke u vreme poslednjeg porođaja povezana je sa smanjenim rizikom za rak jajnika ako je poslednji porođaj bio u 35. godini ili kasnije. Ovi rezultati ukazuju da, bez obzira na starost u vreme prvog porođaja, trudnoća i dalje značajno smanjuje rizik za razvoj raka jajnika. Zaštitni efekti trudnoće mogu biti povezani sa odsustvom ovulacije i višim nivoima progestina .

Upotreba kontraceptiva

Stope incidencije i mortaliteta od karcinoma jajnika su u padu tokom poslednjih nekoliko decenija od kad su uvedeni oralni kontraceptivi, koji su zajedno sa paritetom najbolji poznati zaštitni faktor za nastanak bolesti.

Upotreba oralnih kontraceptiva (OC) značajno smanjuje rizik za karcinom jajnika. Podaci pokazuju da je posle 5 godina uzimanja OC rizik od raka jajnika smanjen za 50%, sa zaštitnim efektom koji ostaje do 10 godina nakon prekida primene. Mehanizam kojim OC štiti od razvoja karcinoma jajnika je njegov progestinski efekat (putem smanjenja broja ovulacija). Udruženost ostalih načina hormonske kontracepcije uključujući spiralu, prsten, flaster i Medroksiprogesteron acetat (Depo Provera), sa rizikom za rak jajnika nije ispitivana. Buduća istraživanja treba da utvrdi da li  ovi drugi putevi primene hormonske kontracepcije daju slične zaštitne efekte.

Paritet

Žene koje su rađale imaju manji rizik za karcinom jajnika nego one koje nisu (RR 0,76), kao i žene sa terminskim trudnoćama u odnosu na prevremeno porođene (RR 0,87) i one sa neuspelim trudnoćama (0,93). Svaka naredna trudnoća posle prve smanjuje ukupan rizik od obolevanja za oko 14 %. Sa prvim živorođenim detetom rizik za epitelni karcinom jajnika smanjuje se za 40%. Ovi podaci potvrđuju teorije koje ukazuju na to da hormonske promene povezane sa trudnoćom obezbeđuju predah od kontinuiranog izlaganja jajnika estrogenu koji je poznat mitogen.

Pušenje

Iako je uticaj pušenja cigareta kao faktora rizika za druge vrste ginekološkog raka dobro dokumentovan, odnos između pušenja i karcinoma jajnika nije tako jasan. Neke od studija koje su se bavile ovim problemom pronašle su statistički značajnu vezu između pušenja i povećanog rizika za karcinom jajnika, dok druge to nisu potvrdile. Teorijski mehanizmi koji mogu da objasne kako dim cigareta utiče malignu transformaciju jajnika uključuju izmene metabolizma steroida i narušavanje funkcije jajnika .

Hronična inflamacija i nesteriodini antiinflamatorni lekovi

Hronično zapaljenje izazvano talkom i / ili azbestom je poznati faktor rizika za karcinom jajnika. Pored toga, pacijentkinje sa karcinomom jajnika imaju veću incidenciju endometrioze i pelvičnih inflamatornih bolesti. Ovi inflamatorni procesi mogu doprineti nastanku raka jajnika kroz različite mehanizme.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) imaju jake antikancerogene efekte  i eksperimentalni dokazi ukazuju na to da mogu da utiču na kancerogenezu kod tumora tankog i debelog creva. Mnoge studije ispitale su vezu između upotrebe aspirina i raka jajnika. Utvrđeno je da primena aspirina smanjuje rizik od karcinoma jajnika. Mehanizmi delovanja NSAID su prekidaju sintezu prostaglandina, što smanjuje inflamaciju, zatim izazvaju apoptozu epitelnih ćelija i konačno, mogu smanjiti lokalne inflamatorne procese povezane sa endometriozom i pelvičnim inflamatornim bolestima.

Teško je utvrditi tačne mehanizme pomoću kojih NSAIL smanjuju rizik od karcinoma jajnika, jer upotreba NSAIL nikada nije prospektivno ispitivana kod pacijentkinja koje su kasnije dobile bolest. Sve retrospektivne studija imaju mali broj pacijentkinja i nisu jasno merile tačnu dozu NSAIL koja je korišćena. Buduća istraživanja treba da razjasne ulogu zapaljenja u razvoju raka jajnika pre rutinske upotrebe NSAIL u preventivne svrhe.

Ishrana

Zaštitni efekti voća i povrća za nastanak kancera, posebno uloga mleka i drugih mlečnih proizvoda, potrošnja mesa, masti potrošnje, unos ugljenih hidrata i upotrebe alkohola su dosta istraženi. Međutim, samo nekoliko studija bavilo se uticajem ishrane kao faktora rizik za karcinom jajnika. Jedna od prvih studija koja je ispitala povezanost između ishrane faktora i rizika za karcinom jajnika opisala je uticaj crvenog mesa, alkohola, masti, biljnih ulja i potrošnje putera na rizik za nastanak bolesti. Nije pronađena veza između upotrebe alkohola i rizika za karcinom jajnika. Dijetetski faktori koji povećavaju relativni rizik za karcinom jajnika su potrošnja mesa više od 7 porcija u odnosu na manje od 4 porcije nedeljno (RR 1,6) i putera u odnosu na masti (RR 1.9) Međutim, različite mere telesne težine, socio-ekonomskog statusa, pariteta i upotrebe kontracepcije kod ispitanica, čine ove analize nepouzdanim.

Dijetetski faktori koji smanjuju rizik od karcinoma jajnika su potrošnja hleba od celog zrna i testenina (RR 0,60). Rizik nije povezan sa unosom masti, ali ga konzumiranje jaja 2 do 4 puta nedeljno povećava (RR 2,04). Upotreba lisnatog zelenog povrća značajno je povezana sa smanjenim rizikom od karcinoma jajnika (RR 0,44). U različitim studijama nema konzistentne povezanosti sa unosom mesa, hleba, žitarica i skroba, ali postoji statistički značajna veze između unosa slatkiša i mlečnih prozvoda i povećanog rizika za karcinom jajnika.

Od studija koje su ispitale vezu između unosa alkohola i rizika za karcinom jajnika, samo jedna je našla statistički značajnu povezanost i ona je pokazala da unos 10 g/d alkohola smanjuje rizik oboljevanja od karcinoma jajnika za 50 % . U ovom trenutku, ne mogu se dati definitivni zaključci o povezanosti konzumiranja alkohola i rizika od karcinoma jajnika.

Etnička pripadnost

Samo nekoliko studija je pokazalo da razlike u učestalosti karcinoma jajnika među etničkim grupama, pre svega zbog male veličine uzorka. Međutim, podaci iz meta-analiza ukazuju na to da su stope epitelnog raka jajnika veće kod belkinja u poređenju sa crnkinjama. Međutim, ispitivanje mogućih etničkih razlika u drugim faktorima kao što su dojenje, korišćenje oralnih kontraceptiva i paritet, samo u malom delu mogu objasniti zašto su stope jajnika više kod belkinja. Rak jajnika izgleda da je jedini ginekološki malignitet u kojoj rasa ne utiče na ukupno preživljavanje, kao i mortalitet, koji je visok u svim rasnim grupama. Etnička pripadnost igraj ulogu u učestalosti naslednih tumora, jer su Aškenazi žene jevrejskog porekla češće nosioci BRCA1/2 mutacije.

Hormonska supstituciona terapija

Studije koje su pokušale da utvrdi da li je upotreba Hormonske susptitucione terapije (Hormon replacement therapy-HRT) u postmenopauzi povezana sa povećanim rizikom za razvoj karcinoma jajnika nisu dale zaključne rezultate. Razlog je veći broj varijabli koje treba uzeti u obzir prilikom razmatranja u ovakvim ispitivanjima, uključujući trajanje korišćenja, vrstu primenjenih hormona, okolnosti primene (hirurški menopauza ili prirodna menopauze), reproduktivnu istoriju, kao i prethodnu anamnezu maligniteta u bilo kom organu. Drugi načini davanja (kreme, injekcije, flasteri) nisu uključeni u ovu definiciju, jer povezanost ovih metoda primene HRT sa mogućim rizikom od karcinoma jajnika nisu ispitivane.

Histerektomija i adneksektomija

Profilaktička histerektomija smanjenje rizik za nastanak karcinoma jajnika za 36 % (RR 0.64) , a ligacija jajovoda za 39 % (RR 0,61) . Kod žena sa visokim rizikom, histerektomija smanjuje rizik od karcinoma jajnika za 50 % .

Smanjenje rizika adneksektomijom se definiše kao uklanjanje jajnika kod žena bez dokumentovane bolesti ili sa poznatim povećanim rizikom za rak jajnika. Ovo smanjenje je veće od 90% za rak jajnika i za oko 50 % rak dojke, tokom srednjog praćenja od 5 godina. U ispitivanju praćenja žena visokog rizika, operacija se pokazala najboljim načinom za smanjenje rizika. Ove pacijentkinje imaju veće zadovoljstvo posle operacije i manji stepen anksioznosti. Međutim, dugoročno praćenje je i dalje neophodno. Mikroskopska okultna bolest je pronađena u 10 % do 15 % žena sa genetskom predispozicijom za rak jajnika, pa čak kada im je histopatološki nalaz posle adneksektomije negaitvan, te su i posle operacije ove žene i dalje pod rizikom za primarni peritonealni karcinom.

Primena lekova za lečenje infertiliteta

Interesovanje za uticaj lekova za lečenje infertiliteta bazira se na teoriji o “neprekidnoj ovulaciji” koja se povezuje sa povećanim rizik za karcinom jajnika. Iako su početne studije procenile da je rizik povezan sa upotrebom lekova za neplodnost čak 27 puta veći za nuligravide, kasnije se pokazalo da je ovaj rizik mnogo manji, a novije studije koje su ipitivale primenu klomifena i gonadotropina nisu utvrdile povećan rizik za rak jajnika. Ove studije su rigorozno dizajnirane, uključuju analizu svih hormonalnih stimulansa, a zatim praćenje pacijentkinja kroz proces veštačke oplodnje tokom 15 godina. Kasnija velike studije našle su 3 puta veći rizik za rak jajnika u neplodnih nulipara koje nisu lečene i čak smanjen rizik za žene koje su primale klomifen ili gonadotropine. Međutim, kako se lekovi za stimulaciju ovulacije koriste tek nešto manje od 40 godina, mnoge žene koje su koristile ove lekove nisu dostigle prosečnu starost najviše incidence raka jajnika, pa će tek buduće studije koje bi pratile ove žene tokom njihove post-menopauze moći da utvrde pravi rizik za karcinom jajnika kod ovih žena.

Gojaznost

Gojaznost je faktor rizika za rak zbog povezanosti sa steroidnim polnim hormonima. Poznato je da gojaznost povećava lučenje androgena iz nadbubrežne žlezde, poboljšava konverziju gonadalnih i adrenalnih androgena u biološki aktivne estrogene i smanjuje kapacitet globulina koji vezuje polne hormone, što povećava količinu slobodnog, biološki aktivnog estradiola. Masno tkivo je primarni izvor endogenih estrogena kod žena u postmenopauzi.

Nekoliko studija je ispitivalo uticaj gojaznosti na rizik za karcinom jajnika koristeći indeks telesne mase (BMI) kao meru gojaznosti. Indeks telesne mase je definisan kao težina u kilogramima podeljena sa visinom u metrima na kvadrat. Nekoliko studija je utvrdilo 70% povećanja rizika za karcinom jajnika kod gojaznih pacijentkinja (OR 1.7).

Upotreba talka/izloženost azbestu

Talk je doveden u vezu sa rizikom za kancer jajnika ranih 60 godina kad je utvrđeno da je biološki sličan sa azbestu, poznatom kancerogenu. Žene izložene azbestu tokom reproduktivnog perioda su imale duplo veći rizik za nastanak karcinoma jajnika i ostalih pelvičnih tumora. Nekoliko studija kasnije je potvrdilo pozitivnu povezanost talka i raka jajnika (RR 1.33). Dva mehanizma su odgovorna za povišen rizik za karcinom jajnika kod peritonealne primene-prvi uključuje čestice talka koje su zarobljene u površnom epitelu jajanika što dovodi do fiziološkog odgovora sličnog neprekinutoj ovulaciji, a drugi pretpostavlja da prisustvo talka tokom ovulacije omogućava da se talk apsorbuje u pelvičnu šupljinu gde je pronađen u inkluzionim cistama. Strano telo u inkluzionoj cisti stvara granulom i započinje akutni inflamatorni odgovor.  Misli se da ovaj inflamatorni odgovor vodi oštećenju DNA, započinjući kaskadu događaja neophodnih za tumorigenezu.

Genetski faktori rizika za karcinom jajnika

Dva najčešća nasledna sindroma povezana sa rakom jajnika su Hereditarni kancer dojke/jajnika (hereditary ovarian and brest cancer-HOBC/Hereditary ovarian cancer-HOC) i Hereditatni ne-polipozni kancer kolona (Hereditary nonpolyposis colon cancer-HNPCC) koji je najčešće maligno oboljenje Linčovog sindroma. Za ove pacijentkinje smatra se da imaju visok rizik za nastanak karcinom jajnika, a razlika između nasleđenih tipova se bazira na genetskim mutacijama koje su uključene u razvoj tumora

Nasledni kancer dojke i jajnika

Žene koje nose za bolest specifične alele za BRCA1 i BRCA2 imaju značajno veći rizik za nastanak epitelnog raka jajnika nego žene opšte populacije. BRCA1 je onkosupresor gen identifikovan 1994 godine na hromozomu 17q. On sadrži male delecije ili insercije koje dovode do prevremenog zaustavljanja kodona koji skraćuju svoj proteinski proizvod. Promene u ovom genu nalaze se u 75 % porodica sa HBOC. Gen BRCA1 učestvuje u procesu remodeliranja hromatina, intereaguje sa genom retinoblastoma (Rb) i najvažniji je član kompleksa histonske deacetilaze. Ovaj gen učestvuje u ključnim fazama ćelijskog ciklusa. Kada se dese mutacije, kontrola ne podleže proveri, što za posledicu ima tumorigenezu .

BRCA2 gen lociran na hromozomu 13q, nalazi se u 10 % do 20 % HBOC i izolovan  je godinu dana nakon BRCA1 gena. Geni BRCA1 i BRCA2 dele homologe sekvence, iako, relativno govoreći, gen BRCA2 je više povezan sa povećanim rizikom za rak dojke nego za rak  jajnika u odnosu na BRCA1. BRCA2 je takođe povezan sa rakom dojke kod muškaraca, kao i kancerom prostate i pankreasa.

Iako ne postoji standardna klinička definicija HBOC, nekoliko opštih karakteristika se koristi za identifikaciju porodica u kojima se nasleđuju tumori dojke. Ove porodične karakteristike uključuju (1) nekoliko slučajeva raka dojke dijagnostikovanih pre 50 godina starosti, (2) jednog ili više rođaka sa rakom jajnika, (3) jednog ili više rođaka sa rakom i dojke i jajnika  i (4) prisustvo BRCA1 ili BRCA2 mutacije. Kanceri jajnika povezani sa BRCA1 / 2 su obično serozni karcinomi visokog gradusa, ali sa relativno povoljnim kliničkim tokom.

Linčov sindrom

Nasledni ne-polipozni kancer kolona (HNPCC) / Linč sindrom (Lynch syndroma) je autozomni, dominantni sindrom, u kome je prosečna starost u vreme pojave karcinoma debelog creva 45 godina. Porodice u kojima se prenosi Linčov sindrom, pored karcinoma debelog creva, imaju povećan rizik za nastanak karcinoma endometrijuma, jajnika, tankog creva, uretera, bešike ili bubrega, želuca, pankreasa i žučnih puteva. Za razliku od HBOC, HNPCC ima standardizovanu kliničku definiciju, nazvanu Amsterdam II kriterijumi. Ovi kriterijumi uključuju (1) 3 ili više rođaka sa kolorektalnim ili drugom vrstom raka povezanim sa Linčovim sindromom, od kojih je jedan u prvom stepenu srodstva sa druga dva ; (2) oboleli članovi u najmanje 2 generacije ; (3) najmanje jedna Linč dijagnoza u porodici pre starosti od 50 godina i (4) isključenje dijagnoze nasledne adenomatozne polipoze.

Nasledni nepolipozni kancer kolona / Linčov sindrom je posledica mutacije u MMR (Mis-match repair) gena koji se nalaze na najmanje 4 hromozoma (2p , 3p , 7p , 2q) . Ovi geni formiraju heterodimere koji prepoznaju i popravljaju greške u DNK tokom transkripcije. Mutacije u MMR genima su povezane sa povećanjem rizika za karcinom jajnika od 9 % do 12 %. Za razliku od tumora povezanih sa BRCA1 / 2 – tumori jajnika koji se razvijaju zbog ove genetske mutacije su svih patohistoloških vrsta. Dete obolelog roditelja ima 50 % šanse da nasledi autozomnu dominantnu mutaciju kao što je HNPCC. Uz to, ove mutacije su veoma penetrantne, što znači da postoji velika verovatnoća nastanka jednog od tumora udruženog sa HNPCC u nekom trenutku tokom života potomka.

Uvažavanje ovih novih koncepata patogeneze karcinoma jajnika omogućiće racionalniji pristup skriningu, lečenju i prevenciji, što potencijalno može imati značajan uticaj na smanjenje smrtnosti od ove teške bolesti

Prof.dr Vesna Kesić

Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Klinički centar Srbije