Karcinom grlića materice- Faktori rizika

Epidemiologija

Karcinom grlića materice se uopšteno definiše kao bolest nejednakosti. To je posledica izraženih razlika u stopi incidencije i mortaliteta između razvijenih zemalja i zemalja u razvoju. Oko 85% svih novih slučajeva karcinoma grlića materice dijagnostikuje se u siromašnim zemljama, koje imaju samo 5% resursa za borbu protiv ove bolesti. Ukupno se u svetu svake godine otkrije oko pola miliona novih slučajeva karcinoma grlića materice. Sa standardizovanom stopom mortaliteta od 6,8 na 100 000 žena godišnje i 266.000 smrtnih slučajeva, rak grlića materice predstavlja četvrti uzrok smrti od malignih bolesti kod žena u svetu.

Kao kontinent, Evropa ne predstavlja izuzetak. U Evropi je 2018. godine prijavljeno 61 072 novih slučajeva karcinoma grlića materice, a za 25 829 žena bolest je imala smrtni ishod.  Prosečna stopa incidencije karcinoma grlića materice u Evropi iznosi 13,1 na 100 000 žena. Pregled podataka za različite delove Evrope pokazuje više nego dvostruku učestalost u centralnoj/istočnoj Evropi u poređenju sa zapadnom Evropom. Stope incidencije u severnoj i južnoj Evropi su slične. Najveća učestalost karcinoma grlića materice je zabeležena u Rumuniji, Litvaniji i Bugarskoj, a najniža na Malti, Švajcarskoj, Kipru i Finskoj. Ovakvi trendovi incidencije karcinoma grlića materice u velikoj meri odražavaju pokrivenost i kvalitet skrininga kao i razlike u izloženosti faktorima rizika od kojih je najznačajniji infekcija Humanim papiloma virusom (HPV).

U Srbiji, karcinom grlića materice je, posle karcinoma dojke, najčešća maligna bolest žena. U 2002. godini, sa 1 089 novih slučajeva i stopom incidencije od 27,2 na 100 000 žena, Centralna Srbija je bila na prvom mestu u Evropi. Od tada zahvaljujući naporima za uvođenje organizovanog skrininga, incidencija karcinoma grlića materice se smanjuje, ali je prema izveštajima od  2018. godine, Srbija, sa incidencijom od 20.3 na 100 000 žena i dalje među prvih pet zemalja  Evrope.

Prema podacima Registra za rak Instituta za javno zdravlje Srbije „Dr Milan Jovanović Batut“, u toku 2017. godine otkriveno je 1124 nova slučaja karcinoma grlića materice. Standardizovana stopa mortaliteta iznosila je 7,4 na 100.000 žena, što je peti po redu uzrok umiranja od svih malignih tumora kod žena u Srbiji, posle raka dojke, pluća, kolona i pankreasa.

Starosna distribucija karcinoma grlića materice ranije je pokazivala tipičan porast posle 30 godina, sa vrhom učestalosti kod žena starosnih grupa od 45 do 49 i 70 do 74 godine. Poslednjih godina vrh u obolevanju pomera se prema mlađim starosnim grupama.

 

Faktori rizika

Pokazano je da premaligne i maligne promene grlića materice mogu biti udružene sa različitim faktorima rizika. Verovatno je da što je duža i češća izloženost ovim faktorima, rizik za nastanak  patoloških promena grlića postaje sve veći. Činioci koji povećavaju rizik za nastanak ovih promena uključuju: izvesne genitalne infekcije, pre svega infekcija Humanim papiloma virusima, hemijsku karcinogenezu, sekusalne navike, način života, kao i faktore vezane za muškog partnera.

Infekcija Humanim papiloma virusom

Infekcija Humanim papilomavirusom (HPV) danas se smatra najvažnijim faktorom rizika i preduslovom za nastanak karcinoma grlića materice. Delovi ovog virusa, koji pripada familiji Papovavirida, nađeni su u 99.7% slučajeva karcinoma grlića materice. Do danas je identifikovano više od 150 tipova Humanih papiloma virusa. Neki od njih (oko 40 tipova virusa) prenose se seksualnim putem i dovode do infekcije polnih organa i anogenitalne regije muškaraca i žena.

Poznato je da infekcija različitim tipovima HPV ne nosi isti rizik za nastanak maligne transformacije. Zbog toga su anogenitalni tipovi HPV na osnovu svoje specifične udruženosti sa pojedinim tipovima lezija podeljeni u dve grupe “onkogenog rizika”:

• grupa virusa niskog onkogenog rizika (HPV tipovi 6, 11, 42, 43, 44)
• grupa virusa visokog onkogenog rizika (HPV tipovi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59)

Infekcije ovim grupama virusa dovode do različitih kliničkih manifestacija. Tipovi niskog rizika nemaju onkogeni potencijal i u 90% dovode do pojave genitalnih bradavica (šiljastih kondiloma) i samo u 10% do intraepitelnih lezija, uglavnom niskog stepena. Tipovi visokog rizika su oni koji mogu dovesti do nastanka intraepitelnih lezija težeg stepena i karcinoma.

Period inkubacije kreće se od nekoliko nedelja do više meseci. HPV virus je toliko rasprostranjen da je većina odraslih (oko 70% ljudi) nekada u svom životu imala HPV infekciju. Primarna infekcija HPV virusom obično ne daje nikakve simptome i većina inficiranih stvori antitela, a da nije ni svesna da je bila zaražena. U nekim slučajevima HPV infekcija može se održavati bez ikakvih simptoma i više godina. Zbog toga je veoma teško sa sigurnošću reći kada i kako je došlo do infekcije.

Prorodini tok HPV infekcije je spontana regresija i kod većine osoba inficiranih Humanim papilomavirusom imuni sistem će u toku 6-24 meseca stvoriti antitela i savladati virusnu infekciju. Do spontanog nestanka infekcije dolazi u oko 85-90% slučajeva, što potvrdjuje i niska prevalenca latentne infekcije HPV u žena starijih od 30 godina. U malog broja žena infekcija perzistira (10-15%) i to se uglavnom dešava kada je ona izazvana tipovima HPV visokog rizika.

Međutim, samo HPV infekcija nije dovoljna da se razvije karcinom. Da bi kod perzistentne infekcije počeo proces karcinogeneze, neophodno je da postoje dodatni faktori od kojih su najvažniji oslabljen imunitet, pušenje, dugotrajna primena oralnih kontraceptiva, udružene infekcije i genetska predispozicija.

Imunitet

Imuni sistem domaćina u multifaktorijalnom procesu kancerogeneze ima veliku ulogu. Imunosupresija predstavlja osnovu za razvoj neoplazije stvarajući predispoziciju za infekciju onkogenim virusima i izbegavanje imunog nadzora i ostalih regulatornih mehanizama domaćina, čime se obezbedjuju uslovi za neoplastičnu proliferaciju. Kod cervikalne kancerogeneze postoje potvrde ove interreakcije sa imunostemom domaćina. Učestalost HPV infekcije je povećana kod imunosuprimiranih osoba, a kondilomi u njih imaju tendenciju da budu veći, multicentrični i otporni na tretman.

Žene sa oslabljenjim imunim sistemom imaju veći rizik od razvoja CIN i karcinoma grlića materice. Imuno-supresija može biti posledica primene kortikosteroida, transplantacije organa, lečenja drugih malignih bolesti ili infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) koji uzrokuje Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS).

Pušenje

Hemijski agensi, mogu imati udela u nastanku cervikalnih lezija diretno menjajući ćeliju i/ili pospešujući virusni transformaciju normalne ćelije. Hemijski agensi koji se najviše dovode u vezu sa karcinomom grlića materice su primena lekova i pušenje. Veliki broj epidemioloških istraživanja potvrdio je pozitivnu povezanost između rizika za nastanak premalignih promena grlića materice i pušenja. Rizik je 83% veći kod aktivnih pušača, a 32% veći kod bivših pušača u odnosu na žene koje nikad nisu pušile. Karcinom grlića materice nastaje 1,5 put češće u pušača u odnosu žene koje nikad nisu pušile i ovaj rizik se povećava sa brojem popušenih cigareta u toku dana.

Rezultati istraživanja pokazuju da se produkti sagorevanja nikotina mogu selektivno deponovati u cervikalnom tkivu i izlučivati cervikalnim mukusom. Postoje i mišljenja da pušenje može umanjiti lokalne odbrambene mehanizme i tako omogućiti virusu prenetom seksualnim putem da dovede do abnormalnog razvoja epitela grlića materice. Zbog toga je kod aktivnih pušača veća mogućnost infekcije i/ili slabija sposobnost eliminacije HPV. Kako god bilo, Internacionalna agencija za istraživanje raka (IARC) klasifikovala je pušenje kao jedan od uzroka raka grlića materice.

Oralni kontraceptivi

Postoje dokazi da dugotrajno uzimanje oralnih kontraceptiva (OC) povećava rizik za nastanak karcinoma grlića materice. Istraživanja pokazuju da je rizik veći ukoliko je duže vreme uzimanja OC, ali takođe i da se ovaj rizik smanjuje posle prestanka primene. Smatra se da je rizik od raka grlića materice udvostručen kod žena koje su uzimale oralne kontracpetive duže od 5 godina, ali da se vraća na nivo opšte populacije 10 godina po prestanku uzimanja ovih sredstava.

Paritet

Žene koje su imale 3 ili više terminskih ​​trudnoća imaju povećan rizik od nastanka raka grlića materice . Nema pravog objašnjenja za ovaj nalaz. Jedna od teorija je da su ove žene su morale da imaju nezaštićene seksualne odnose da bi zatrudnele, čime su bile češće izloženi HPV infekciji. Osim toga, istraživanja su ukazala na hormonalne promene tokom trudnoće. I oslabljen imuni sistem tokom trudnoće, omogućavaju lakšu HPV infekciju, usporavaju spontanu eliminaciju HPV infekcije i time stvaraju uslove za nastanak prekancera I kancera. Sem toga, žene koje su bile mlađe od 17 godina, u vreme prve trudnoće imaju skoro 2 puta veći rizik da kasnije u životu dobiju karcinom grlića materice nego žene koja su ostale u drugom stanju u 25 godini ili kasnije,

Seksualne navike

Vreme početka seksualnih odnosa je važan faktor rizika jer kod adolescentkinja metaplazija na grliću materice, koja je inače fiziološki process, nije završena. Metaplastične ćelije su osetljive na delovanje različitih agenasa, pre svega HPV infekcije i podložnije nastanku atipije. Stoga što je devojka mlađa prilikom stupanja u seksualne odnose, njen rizik za nastanak prekancera i kancera grlića materice je veći i to oko dvostruko kod onih koje su imale prvi seksualni odnos starosti 14 godina ili ranije, u poređenju sa onima koje su u vreme prvog odnosa imale 25 ili više godina.

I broj partnera ima veliki udeo u riziku za nastanak bolesti, jer veći broj partnera povećava mogućnost sticanja HPV infekcije, pa time i svih ostalih dešavanja povezanih sa ovom infekcijom. Rizik od karcinoma grlića materice je skoro tri puta veći kod žena koje su imale 6 ili više seksualnih partnera u poređenju sa onima koje su imale samo jednog. Rizik je prepolovljen kod žena čiji je trenutno jedini muški seksualni partner obrezan, u poređenju sa onima čiji partner nije obrezan. Inače, prevalencija HPV infekcije je niža kod obrezanih muškaraca u odnosu na one koji nisu neobrezani.

Udružene infekcije

Rizik od karcinoma grlića materice se dodatno povećava kod žena koje pored HPV infekcije imaju druge polno prenosive infekcije. Ovo može posledica smanjene sposobnosti eliminacije HPV zbog imuno-supresije izazvane drugim infekcijama. Ova veza ne može se objasniti propustom da se otkriju i leče prekancerogene lezije kod žena koje imaju seksualno prenosive bolesti, zbog toga što je verovatnije da će ove žena biti češće pregledane čime je povećana šansa za detekciju promena na grliću.

Rizik za rak grlića materice je veći kod onih žena koje pored HPV infekcije imaju i infekciju Hlamidijom trahomatis. Rizik za adenokarcinom nije povezan sa infekcijom Hlamidijom. Posle početnih verovanja da je virus Herpes simpleks tip 2 (HSV2) uzrok raka grlića materice, brojne studije utvrdile su da rizik raka nije povezan sa HSV2 infekcijom.

Loši socijalni uslovi

Siromaštvo je takođe faktor koji povećava rizik za karcinom grlića materice. Osnovni razlog je to što mnoge žene sa niskim primanjima ili iz siromašnih sredina, nemaju lak pristup odgovarajućim zdravstvenim uslugama, uključujući Papanikolau test. To znači da one ne mogu lako da se odazovu pozivu za skrining pregled i lečenje prekancera grlića materice.

Porodična anamneza raka grlića materice

Iako još nisu identifikovane mutacije u genima koje bi mogle dovesti do nastanka karcinoma grlića materice, kao što je to slučaj kod karcinoma endometrijuma i jajnika, poznato je da se karcinom grlića materice javlja u nekim porodicama. Ukoliko je majka ili sestra imala rak grlića materice, rizik za razvoj bolesti je 2 do 3 puta veći nego ako niko u porodici nije imao ovu bolest. Moguće je da su pojedini slučajevi ove porodične sklonosti za karcinom grlića materice prouzrokovani nasleđenim faktorima koji čine da su neke žene manje u stanju da se izbore sa HPV infekcijom. U drugim slučajevima, možda žene iz iste porodice kao pacijentkinja kojoj je već dijagnostikovan karcinom, imaju slične druge ne – genetske faktore rizika ili pojava bolesti u porodici jednostavno povećava svest ostalih ženskih članova o potrebi preventivnog pregleda.

Polovina pacijentkinja kojima se dijagnostikuje karcinoma grlića materice nikada nije imala Papanikolau test. Zbog poznatih faktora rizika, jasnog procesa kancerogeneze i jednostavne i brze detekcije atipičnih nalaza, prevencija, bilo kao primarna putem vakcinacije, bilo kao sekundarna kroz skrining iako najsporiji, najefikasniji je vid borbe protiv grlića materice.

prof.dr Vesna Kesić

Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Klinički centar Srbije