Karcinom endometrijuma- Faktori rizika

Epidemiologija

Karcinom endometrijuma je najčešća ginekološka maligna bolest u razvijenim zemljama. Tokom 2018. godine kod skoro 400 000 žena dijagnostikovan je karcinom endometrijuma. Ukupan mortalitet u svetu iznosi 1,8 na 100.000 žena .

Broj novih slučajeva karcinoma endometrijuma u Evropi bio je veći 100.000 u 2018 godini, sa incidencijom od 8,4 na 100 000 žena. Kumulativni rizik za dobijanje bolesti iznosi 1,71% . Više od 90% slučajeva karcinoma endometrijuma javlja se kod žena starijih od 50 godina, prosečne starosti od 63 godina. Međutim, 3,5% žena sa rakom endometrijuma je u reproduktivnom dobu (mlađe od 44). Mnoge od njih žele da očuvaju plodnost kako bi oformile ili proširile svoju porodicu.

U Srbiji broj novootkrivenih slučajeva malignih tumora uterusa u 2017. godini iznosio je 990 što je 5.1 % od svih malignih tumor žena, a standardizovana stopa incidencije 14 na 100 000 žena. Smrtnost je mnogo manja nego kod karcinoma grlića 262 slučaja u toku 2017. godne, što daje standradizovnu stopu mortaliteta od 2.9 na 100 000 žena.

Značajan porast u učestalosti karcinoma endometrijuma u razvijenim zemljama tumači se kao rezultat povećane upotrebe egzogenih estrogena u hormonskoj supstitucionoj terapiji žena u postmenopauzi. Kao primer, tokom decenije između 1960. i 1970. godine, prodaja oralnih preparata estrogena u Sjedinjenim Američkim Državama se utrostručila i procenjuje se da je dostigla vrhunac od 17 miliona recepata godišnje. U ranim 1980-ih stope incidencijee vratile su se na prethodne nivoe i od tada imaju stabilne vrednosti. Ovo smanjenje se u velikoj meri pripisuje uključivanju progestina u režime supstitucione terapije. Međutim, i u izvesnim evropskim zemljama u kojima se estrogeni retko primenjuju zbog postmenopauzalnih simptoma, takodje je zabeležen porast učestalosti karcinoma endometrijuma. Smatra se da će, po učestalosti, maligni tumori tela materice, prevazici karcinom tela materice, naročito u zemljama u kojima se sa uspehom provodi skrining za rak grlića materice.

Iako je ovaj maligni tumor već sada u mnogim zemljama najčešći ginekološki malignitet, smrtnost od ove bolesti je najmanja, sa samo 1,3% smrtnih slučajeva od malignih oboljenja ukupno. Nizak mortalitet je delom povezan sa činjenicom da se većina slučajeva karcinoma endometrijuma raka dijagnostikuje se rano (80% u prvom stadijumu ), kada je petogodišnje preživljavanje preko 95%. Stopa preživljavanja je mnogo niža ukoliko se dijagnoza postavi kada je bolest regionalno proširena ili je dala udaljene metastaze.

Faktori rizika

Većina pacijentkinja sa karcinomom endometrijuma ima prepoznatljiv izvor viška estrogena i obično pokazuju karakterističan klinički profil. One često imaju visok indeks telesne mase (BMI) sa prekomernom telesnom težinom (BMI 25-30) ili su gojazne (BMI 30). Takođe često imaju dijabetes, hipertenziju, anamnezu primene Tamoksifena, nulliparitet, neplodnost i nepravilne menstrualne cikluse i / ili policističnu bolest jajnika. Kod malog broja pacijentkinja, u oko 5%, slučajeva, karcinom endometrijuma je povezan sa genetskim faktorima. Ovi tumori pojavljuju u porodicama sa Linch sindrom II i imaju lošije prognostički faktori i gori klinički ishod.

Metabolički sindrom i gojaznost:

Studija koja je uključila više od 3000 pacijentkinja sa karcinomom endometrijuma pokazala je da je relativni rizik (RR) za razvoj bolesti kod žena sa metaboličkim sindromom 1,89. Od pojedinačnih komponenti metaboličkog sindroma, najvažnija je gojaznost sa RR od 2.2. Jačina povezanosti između gojaznosti i rizika od raka povećava sa povećanjem BMI: RR za povećanu težinu je 1,32, a za gojaznost 2,54. Gojaznost je povezana sa mlađim dobom kada u vreme dijagnostike raka endometrijuma. Ostale komponente metaboličkog sindroma povezanog sa karcinomom endometrijuma su hipertenzija i hipertrigliceridemija koja nosi slabiji iako još uvek značajan rizik za nastanak bolesti.

Dijabetes tipa II

Dijebetes melitus, naročito tipa II, odavno je identifikovan kao nezavisni faktor rizika za karcinom endometrijuma, sa približno dvostrukim rizikom za nastanak bolesti (RR 2,1). Mehanizam verovatno leži u insulinskoj rezistenciji, što dovodi do hiperinsulinizma koji sa svoje strane stimuliše mitotsku aktivnost u endometrijumu preko aktivacije insulina/ insulinu sličnog faktora rasta koji postoji u ćelijama endometrijuma.

Neplodnost i PCOS

Nulliparitet i neplodnost pripadaju klasičnim faktorima rizika za karcinom endometrijuma. Od uzroka neplodnosti ovarijalnog porekla, najčešći je sindrom policističnih jajnika (PCOS). Potvrđeno je da žene sa sindromom policističnih jajnika (PCOS) imaju 2,89 puta veći rizik za nastanak karcinoma endometrijuma u ​​poređenju sa ženama bez ovog poremećaja. Ovaj skoro 3 puta rizik od karcinoma endometrijuma kod žena sa PCOS se pretvara u doživotni rizik od 9%, koji je inače u opštoj populaciji 3%. Žene sa PCOS mlađe od 50 godina, imaju četiri puta veći rizik od razvoja raka endometrijuma. Glavni faktor za ovaj povećani rizik je produženo izlaganje endometrijuma estrogenu bez delovanja progesteronu, što se dešava kod anovulacije.

Neoponirana terapija estrogenom

Estrogena terapija nesuprotstavljena progesteronu povećava rizik za rak endometrijuma 10 do 30 puta ako lečenje traje pet ili više godina i efekat koji nastavlja da traje i 10 godina posle prestanka terapije.

Estrogen produkujući tumori

Tumori jajnika koji produkuju estrogen (Granulozacelularni i Teka tumori) nose povećan rizik za nastanak karcinoma endometrijuma; do 20% žena sa ovim tumorima istovremeno ima karcinom endometrijuma.

Rana menarha i kasna menopauza

I rana menarha i kasna menopauza su povezane sa 2 puta većim rizikom za karcinom endometrijuma. Žene kojima se menarha pojavila pre 12 godine imaju 2.4 rizik nego one koje su menarhu dobile posle 15 godine, a žene u kojih je menopauza došla posle 55 godine će skoro dva puta češće dobiti karcinom endometrijuma (1.8) nego one koje su izgubile menstruaciju pre 50. godine.

Tamoksifen

Nesteroidni antiestrogen Tamoksifen se široko koristi kao pomoćna terapija za žene sa hormon-zavisnim kancerom dojke, metastatskim karcinomom dojke, kao i za prevenciju raka dojke kod žena koje imaju visok rizik za nastanak ove bolesti. Petogodišnji stopa preživljavanja kod raka dojke je u grupi žena lečenih Tamokifenom za 38% veći nego u placebo grupi. Dokazi o dodatnoj koristi primene Tamoksifena doveli su do preporuke da se ova adjuvantna terapija primenjuje i do 10 godina po završetku lečenja.

Primarni terapeutski efekat Tamokifena zasniva se na antiestrogenskoj aktivnosti u tkivu dojke. Istovremeno, Tamokifen ima umeren estrogenski efekat na ginekološke organe i može biti povezan sa proliferacijom endometrijuma, hiperplazijom, polipom materice, karcinomom endometrijuma i sarkomom uterusa. Studije su pokazale da je relativni rizik za razvoj raka endometrijuma je dva do tri puta (2,53) veći kod žena koje su primale Tamoksifen. Ovaj rizik se razlikuje u zavisnosti menopauzalnog statusa. Žene lečene Tamoksifenom pre menopauze nemaju povećan rizik od karcinoma endometrijuma, dok je on u postmenopauzalnih žena 4,0 puta veći. Rizik za nastanak karcinoma endometrijuma zavisi od doze leka i trajanja primene. Kod žena koje su dobijale veće doze Tamokifen, a postoji sklonost za nastanak agresivnijih tumora. Međutim, korist koju obezbeđuje terapija Tamokifenom za žene obolele od raka dojke prevazilazi rizik od raka endometrijuma izazvan njegovom upotrebom.

Linčov sindrom

Linčov sindrom (Lynch sindrom – LS) je autozomno dominantni nasledni poremećaj uzrokovan mutacijama gena koji su odgovorni za popravku DNK (Mismatch repair– MMR). Osobe sa mutacijama u genaima MLH1, MSH2, MSH6, ili PMS2, povezanim sa Linčovim sindromom, najčešće obolevaju od naslednog ne-polipoznog kancera debelog creva (HNPCC). Žene sa Linčovim sindromom imaju rizik od 40-60% da će u toku života oboleti od kancera endometrijuma i kancera kolona, kao i rizik od 9-12% za nastanak raka jajnika. Ove žene imaju rizik da dobiju i druge maligne bolesti povezane sa Linčovim sindromom (tanko crevo, bubreg, uretera), a osobe u prvom stepenu srodstva sa njima imaju 50% rizik da će naslediti Linch sindrom.

Za žene sa genetskom predispozicijom za Linčov sindrom, životni rizik za nastanak raka endometrijuma je veći od rizika za kolorektalni karcinom. Žene sa Linčovim sindromom imaju 27-71% kumulativni životni rizik od raka endometrijuma u ​​poređenju sa 3% u opštoj populaciji. Rizik je između 27% i 60% za žene sa mutacijama u MLH1 i MSH2 i 60-71% za one sa mutacijama u MSH6.  Karcinom endometrijuma se obično se javlja ranije nego u populaciji koja nema ovaj nasledni sindrom, u prosečnoj starosti od 50 godina. Oko 10% žena sa dijagnozom karcinoma endometrijuma kojs su mlađe od 50 godina ima Linčov sindrom. Kod ovih pacijentkija sa visokim rizikom skrining za karcinom endometrijuma treba počinje u dobi od 35 godina. Ako plodnost ne predstavlja problem, posle starosti od 40 godina može se razmotriti profilaktička operacija (histerektomija sa bilateralnom adneksektomijom), po mogućstvu koristeći najmanje invazivan pristup (laparoskopija).

Važno je znati faktore rizika za karcinom endometrijuma, jer mere usvajanja zdravih stilova života i lečenje rezistencije na insulin kod sporadičnog karcinoma, kao profilaktičke mere za žene sa naslednim sindromom, mogu igrati važnu ulogu u smanjenju rizika od ove bolest.

Prof.dr Vesna Kesić

Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Klinički centar Srbije