Preporuke lečenja ginekološkim maligniteta

Marijana Milović-Kovačević

Ovarijalni karcinom

Široko je prihvaćeno da većina “high-grade serous carcinoma-HGSCs” (60%–80%) pokazuje odličan odgovor na konvencionalnu platina-baziranu hemioterapiju. Međutim,  low-grade serozni, mucinozni, clear cell i endometroidni ovarijalni karcinomi se smatraju manje hemiosenzitivnim i imaju različitu prognozu, mada se u većini slučajeva prezentuju  u ranijim stadijumima, u suprotnosti sa HGSCs, koji se uobičajeno prezentuju u uznapredovalim fazama bolesti. Velika većina pacijentkina uključenih u kliničke trajale poseduje HGSC histologiju i rezultati navedenih studija se ne mogu automaski aplikovati na sve histološke podtipove [1].

Kako identifikovati tumore koji će uspešno odgovoriti na targetnu terapiju, uključujući, poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitore i imunološke checkpoint inhibitore?

Targetna terapija koja se istražuje uključuje antiangiogensku terapiju, poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibitore, hormone-receptor modulatore i imunološke-checkpoint inhibitore. Bevacizumab, antivaskularni epitelijalni growth faktor , odnosno anti-VEGF monoklonalno antitelo je pokazalo pozitivne rezultate u prvoj liniji terapije sa  standardnom hemioterapijom, kao i u platina-senzitivnom i platina-refrakternom ovarijalnom karcinomu, sa sledstvenim poboljšanjem u PFS u okviru velikih randomizovanih kliničkih trajala [2].  Poboljšanja u pogledu ukupnog preživljavanja (OS) nisu jasno utvrđena i za sada su limitirana na retrospektivnu analizu visoko-rizičnih pacijentkinja unutar ICON7 trajala [2]. Iako je targetna VEGF terapija postala standard u tubo-ovarijalnim karcinomima, kao i drugim malignitetima, dosadašnji pokušaji da se identifikuju prediktivni molekularni biomarkeri potencijalne efikasnosti antiVEGF terapije su se pokazali neuspešnim u cilju identifikacije onih pacijentkinja koji ne bi trebalo da primaju antiVEGF terapiju [3]. Angiogeni markeri, kao što je CD31 ekspresija, gustina kapilara i nivoi tumorskih VEGF-A, mogu dati informaciju o prognozi u rekurentnom/ prezistentnom EOC (epitelijalni ovarijalni karcinom), i identifikovani su unutar retrospektivne analize “Gynecologic Oncology Group” (GOG) 218” trajala kao potencijalni prediktivni markeri [4], ali je buduća prospektivna evaluacija neophodna. Za sada, samo klinički biomarkeri (uključujući stadijum bolesti, debulking status i prisustvo ascitesa), imaju prediktivnu ulogu u selektovanju pacijenata za prvu liniju tretmana sa bevacizumabom. U momentu dijagnoze, oko 50%  EOC, mogu imati poremećaj u DNA repair sistemu homologne rekombinacije (HR) kao posledica genetskih i epigenetskih alteracija HR signalnih puteva gena. Defekt HR je važan terapijski target u EOC, manifestovan kroz izraženiju efikasnost platinskih analoga u ovoj bolesti, kao i delovanju PARP inhibitora koji pokazuju sintetski letalitet kada se apliciraju u HR deficijentne ćelije. PARP inhibitori, kao što su olaparib, niraparib i rucaparib, se koriste u klinici za lečenje rekurentnog EOC koji ispoljava defekte u HR sistemu popravke. Međutim, PARP inhibitori takođe pokazuju signifikantni klinički benefit u pacijentkinja bez manifestovanih poremećaja u HR genima. Nedavno, rezultati SOLO1 trajala su prezentovani i pokazali su važnost primene PARP inhibitora nakon prve linije hemioterapije BRCA-mutiranih pacijentkinja  (bez primene bevacizumab-a) [5]. Navedena faza 3 studije demonstrirala je 70% redukcije rizika za progresiju i smrtni ishod sa primenom olaparib terapije održavanja nakon prethodne kompletne ili parcijalne remisije na prvu liniju standardne, platinum-bazirane hemioterapije u pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, uznapredovaim BRCA-mutranim ovarijalnim karcinomom. Najjasnija klinička indikacija za primenu PARP inhibitora je postojanje germline i somatskih BRCA1 ili BRCA2 mutacija, oba za monoterapiju i za terapiju održavanja nakon odgovora na platina -baziranu hemioterapiju u prvoj liniji [5] i u indikaciji relapsa bolesti [6].

Cervikalni karcinom

Predstavla drugi  najčešće dijagnostikovan karcinom i treći vodeći uzrok smrti od karcinoma među ženama u zemljama u razvoju. Velika teritorijalna varijacija učestalosti karcinoma grlića reflektuje razlike u pristupačnosti skrininga koji omogućava detekciju i uklanjanje prekanceroznih stanja i humanog papilloma virusa (HPV) infekcije. Svetska Zdravstvena Organizacija (WHO) prepoznaje tri kategorije epitelijalnih tumora cerviksa: skvamozni, glandularni ili adenokarcinom i drugi epitelijalni tumori, uključujući adenoskvamozne karcinome, neuroendokrine tumore i nediferentovane karcinome. Skamozni karcinomi čine 70%–80% svih cervikalnih karcinoma i adenokarcinoma oko 20%–25%. Stažiranje i procena rizika cervikalnih tumora se sprovodi u skladu sa “The Fe´deration Internationale de Gyne´cologie et d’Obste´trique” (FIGO) I  “The Union for International Cancer Control (UICC) “TNM staging klasifikacijom (8.edicija). Cervikalni karcinom je jedini ginekološki karcinom koji je klinički stadiran bazirano na tumorskoj veličini, vaginalnom i parametrijalnom zahvtanju, zahvatanju mokraćne bešike/rektuma i na osnovu udaljenih metastaza. Tumorska procena rizika uključuje tumorsku veličinu, stadijum bolesti, dubinu tumorske invazije, limfonodalni status, invaziju limfovaskuranog prostora (LVSI) i histološki podtip.

Hirurgija – Mikroinvazivni cervikalni karcinom (stadijum IA1) bez LVSI može biti tretiran konizacijom  ili prostom trahelektomijom u cilju prezervacije fertiliteta [7]. U pacijentkinja sa FIGO stadijumom IA2, IB I IIA, radikalna histerektomija sa bilateralnom limfonodalnom disekcijom (sa ili bez SLN) je standardni tretman.

Neoadjuvantna hemioterapija, praćena hirurgijom. Racionala za korišćenje neoadjuvantne hemioterapije (NACT) uključuje: (1) redukciju primarne tumorske veličine, dozvoljavajući operabilnost; (2) eradikaciju mikrometastatske bolesti; i (3) potencijalno povećanje tumorske vaskularizacije i redukciju broja hipoksičnih ćelija [8]. U toku su dva randomizovana faza III trajala, koji imaju za cilj da eksplorišu ulogu NACT praćeno hirurgijom versus hemoradioterapiju (CRT), ali rezultati nisu još uvek dostupni (EORTC Protocol 55994 and NCT00193739) [9, 10].

Hemoradioterapija u lokalno uznapredovalom cervikalnom karcinomu.

CRT je standard u lečenju pacijentkinja sa opsežnom IB2–IVA  bolešću cervikalnog karcinoma već dve dekade i definitivno je potvrđeno da utiče na prolongiranje PFS i OS.

Adjuvantni tretman. Pacijentkinje sa faktorima rizika u patološkim uzorcima bi trebalo da prime adjuvantnu terapiju nakon histerektomije. Dve klase rizika su prepoznate: umereni i visoki faktori rizika.

Umereni faktori rizika kao što su LVSI, velika tumorska veličina i duboka stromalna invazija (DSI) ne povećavaju stepen relapsa signifikantno ukoliko nisu međusobno udruženi. Bolest sa umerenim rizikom za relaps-primena adjuvantne RT nakon medijane praćenja od 10 godina, signifikantan benefit je pokazan u pogledu PFS (HR 0.54), ali ne i OS (HR 0.7; P= 0.07) [11].

Bolest sa visokim rizikom. Pacijentkinje sa pozitivnim hirurškim marginama , pozitivnim limfnim nodusima ili mikroskopskim parametrijalnim zahvatanjem se razmatraju da nose visok rizik za relaps. Ustanovljeno je da u ovoj kategoriji pacijentkinja primena adjuvantne CRT donosi signifikanto 4-godišnje prolongiranje u OS (81% versus 71%) i PFS (80% versus 63%).

Tretman uznapredovale/ metastatske bolesti karcinoma grlića

Cisplatin-bazirani dubleti sa primenom topotecan ili paclitaxel terapije, pokazali su superiornost u odnosu na cisplatin monoterapiju u pogledu stepena odgovora i PFS. Triplet kombinacija – paclitaxel–ifosfamide–cisplatin (TIP) je pokazala obećavajući odgovor (ukupni stepen odgovora 62%, sa kompletnim odgovorom 26%) i smatra se aktivnim režimom sa prihvatljovom toksičnošću u uznapredovalom /relapsiranom karcinomu grlića materice [12]. Veliki randomizovni faza III trajal (GOG-204) je komparirao četiri različita cisplatin dubleta sa hemioterapijom: paclitaxel, topotecan, gemcitabine ili vinorelbine i nijedan od navedenih režima nije demonstrirao superiornost u odnosu na ostale. Hemioterapija, paclitaxel–cisplatin je pokazala najviši stepen odgovora (29%), medijana PFS (5.8 meseca)  i medijana OS (12.8 meseci) i smatra se režimom izbora bazirano na odnosu između profila efikasnosti i toksičnosti [12]. Studija GOG-240 je eksplorisala da li dodatak bevcizumaba hemioterapiji u okviru randomizovanih faza III studija doprinosi prolongiranju OS, što je bio i primarni endpoint studije. Pacijentkinje sa primarnim stadiijumom IVB ili prisustvom rekurentne/ perzistentne bolesti, dobrog PS  i sa merljivom bolešću su randomizovane da prime paclitaxel–cisplatin ili paclitaxel–topotecan, oba sa ili bez bevacizumaba. Dva osnovna zaključka su izvedena na osnovu rezultata trajala: prvo medijana OS je signifikantno prolongirana dodatkom terapije bevacizumab (16.8 vs. 13.3 meseci; HR 0.765; 95% CI: 0.62–0.95; P = 0.0068) i drugo, neplatinski dubleti nisu superiorniji u odnosu  na cisplatin–paclitaxel, čak i u populaciji pacijentkinja koja je prethodno tretirana platinom.

Endometrijalni karcinom

Endometrijalni karcinom je najčešći ginekološki karcinom u razvijenim zemljama. Broj novodijagnostikovanih slučajeva u Evropi je blizu 100 000 u 2012., sa godišnje standardizovanom incidencom 13.6 na 100 000 žena. Kumulativni rizik za dijagnozu EC je 1.71% [13]. Istorijski razmatrano, EC je klasifikovan u dva osnovna kliničko-patološka i molekularna tipa: tip I je znatno češći (80%–90%) i tip II koga čine ne-endometroidni podtipovi kao što su serozni, clear cell i nediferentovani karcinomi, kao i karcinosarkomi (malignant-mixed Müllerian tumour) (10%–20%) [14]. Molekularna analiza koja podržava navedenu dihotomu klasifikaciju je postala integralna komponenta patološke evaluacije, tako da je tip I  karcinom prevashodno udružen sa genetskim alteracijama u PTEN, KRAS, CTNNB1 i PIK3CA. Međutim navedeni dualistički model ima svoje limitacije i odgovarajuća molekularna heterogenost egzistira; 25%  high-grade endometroidnog karcinoma eksprimira mutaciju TP53 i ponaša se kao serozni karcinom. Ekstenzivna analiza sprovedena od strane “The Cancer Genome Atlas (TCGA) ResearchNetwork” je signifikantno poboljšala naše razumevanje molekularne analize EC, uvođenjem četiri molekularna podtipa: (1) POLE (ultra-mutirani) tumori, (2) mikrosatelitno nestabilni tumori, (3) visoki broj kopija tumora sa predominatno TP53 mutacijama i (4) preostala grupa bez navedenih alteracija. Hereditarni EC je najčešće dijagnostikovan u porodicama sa hereditarnim nepolipoznim kolon karcinomom [HNPCC, Lynch syndrome (LS)].

Koja je optimalna sistemska terapija za uznapredovalu/ rekurentnu bolest? Većina pacijentkinja sa uznapredovalom ili rekurentnom bolešću će biti kandidati za sistemsku palijativnu terapiju. Izbor između hormonske terapije i hemioterapije se bazira na nekoliko faktora, uključujući histopatološke i kliničke karakteristike individualnog pacijenta [15].  .

Hormonska terapija: koje pacijentkinje i kada ? Hormonska terapijaje indikovana za pacijentkinje sa uznapredovalim ili rekurentnim EC sa endometroidnom histologijom [16].

Koji su obećavajući targetni lekovi?

Postoje potencijalno “druggable’ molekularne alteracije”u EC. Prema WHO klasifikaciji EC, postoji sedam različitih tipova tumora; mada, endometroidni karcinom, gradus 3 i serozni karcinomi čine najčešći deo tumora sa agresivnim ponašanjem. Molekularne genetske alteracije  involvirane u razvoj EC se razlikuju od onih kod seroznih tumora i navedeno mora biti uzeto u obzir kada se dizajniraju klinički trajali u cilju evaluiranja efikasnosti molekularnih targetnih lekova. PI3K/AKT signalni put je najfrekventniji alterisani signalni put u EC, često kao rezulatat  mutacija PTEN, PIK3CA  i PIK3RI [17]. Angiogeneza takođe igra ulogu u endometrijalnoj kancerogenezi. Takođe, deficijencija tumorske homologne rekombinacije i mismatch repair sistema su prepoznate u EC  i navedeni signalni put bi mogao da bude interesantan target.

REFERENCE

1. Mackay HJ, Brady MF, Oza AM et al. Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in women with stage III/IV epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2010; 20(6): 945–952.

2. Oza AM, Cook AD, Pfisterer J et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): 928–936.

3. Maru D, Venook AP, Ellis LM. Predictive biomarkers for bevacizumab: are we there yet? Clin Cancer Res 2013; 19(11): 2824–2827.
4. Bais C, Mueller B, Brady MF et al. Tumor microvessel density as a potential predictive marker for bevacizumab benefit: GOG-0218 biomarker analyses. J Natl Cancer Inst 2017; 109(11): 109.
5. Moore K, Colombo N, Scambia G et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018; 379(26): 2495–2505.

6. Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366(15): 1382–1392.

7. Canadian Cancer Trials Group. Radical versus simple hysterectomy and pelvic node dissection in patients with low-risk early stage cervical cancer (SHAPE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01658930 (29 April 2017, date last accessed

8. Benedetti-Panici P, Greggi S, Scambia G et al. Long-term survival following neoadjuvant chemotherapy and radical surgery in locally advanced cervical cancer. Eur J Cancer 1998; 34: 341–346.

9. European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC. Chemotherapy followed by surgery vs radiotherapy plus chemotherapy in patients with stage Ib or II cervical cancer. EORTC Protocol 55994. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00039338 (29 April 2017, date last accessed).
10. Gupta S. Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus concurrent chemoradiation in carcinoma of the cervix (NACTcervix). NCT00193739. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00193739 NCT00193739 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00193739 (29 April 2017, date last accessed).

11. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR et al. A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 169–176.

12. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS et al. Phase III trial of four cisplatincontaining doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2009; 27: 4649–4655

13. WHO. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2012; http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population. aspx (3 April 2015, date last accessed)

14. 193. Matias-Guiu X, Prat J. Molecular pathology of endometrial carcinoma. Histopathology 2013; 62: 111–123.
15. Humber CE, Tierney JF, Symonds RP et al. Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer: a systematic review of Cochrane collaboration. Ann Oncol 2007; 18: 409–420.
16. Decruze SB, Green JA. Hormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 964–978.
17. Myers AP. New strategies in endometrial cancer: targeting the PI3K/ mTOR pathway—the devil is in the details. Clin Cancer Res 2013; 19: 5264–5274.